Manhunt 2 é um jogo de ação em terceira pessoa com elementos de terror e suspense com ênfase em assassinatos sorrateiros, porém extremamente violentos. Você está na pele do Dr. Daniel Lamb, um cientista que é seqüestrado por saber demais sobre uma organização que faz experimentos bizarros. Entretanto, o protagonista recebe a ajuda de Leo Kasper, um fugitivo que o ensina a usar a violência extrema para sobreviver. Para se obter sucesso no mundo de Manhunt 2, o jogador deve ter muita paciência ao acabar com seus inimigos. É necessário se esconder nas sombras até o momento ideal para atacar sorrateiramente. Quanto mais tempo o jogador espreitar seu oponente, mais violenta será a morte — e maior será a pontuação.